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簡體中文探討 | 改良型新藥的臨床試驗(yàn)進(jìn)展及開發(fā)思路
前言 改良型新藥臨床試驗(yàn)
2020年CDE發(fā)布《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》。
·與全新靶點(diǎn)和結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新藥相比，改良型新藥具有更多可借鑒的已知活性成分藥品的研究數(shù)據(jù)，可縮短臨床研發(fā)的周期。
·改良型新藥需要立足于明確的臨床需求，能夠體現(xiàn)顯著的臨床優(yōu)勢即患者未被滿足的臨床需求。新藥或新的治療手段可顯著提高療效；或在不降低療效的同時(shí)，顯著降低當(dāng)前用藥患者的不良反應(yīng)或用藥的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)；或顯著提高患者的依從性。
在改良型新藥中，2.2類藥物相對簡單。
·該類藥物不改變原料藥的藥理活性，主要通過新劑型或新工藝的改進(jìn)，體現(xiàn)產(chǎn)品的臨床優(yōu)勢，具有明確的開發(fā)目標(biāo)。
·該類藥物因活性成分未變化，一些非臨床和臨床數(shù)據(jù)可以與已上市劑型進(jìn)行橋接。資金投入的風(fēng)險(xiǎn)較低、成本也相應(yīng)較低。
針對該指導(dǎo)原則，結(jié)合上述2.2類改良型新藥的特點(diǎn)，此類藥物針對特殊人群的新劑型獲批的概率較大。如具有精神障礙的病人、阿爾茲海默癥患者、嬰兒和兒童等特殊患者，研發(fā)人員可以考慮將口服的片劑或膠囊劑改劑型為更容易服用的口崩片、口溶膜或皮膚外用貼劑，以達(dá)到提高患者的順應(yīng)性的目的。
目前國內(nèi)2.2類改良型新藥，如已上市的奧氮平口溶膜、孟魯司特鈉口溶膜，臨床評價(jià)方式均為與已上市的劑型開展生物等效性研究（BE試驗(yàn)）。
本文章以托法替布緩釋片和托吡酯緩釋膠囊為案例，講述兩種緩釋制劑臨床試驗(yàn)，以及對改良型新藥臨床開展的啟示。
托法替布片為首個作用機(jī)制的JAK通路抑制劑，是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病的藥物。該藥物最初上市劑型為片劑，隨后緩釋片上市。
托法替布緩釋片臨床研究過程中，并未開展驗(yàn)證性臨床，而是將速釋制劑的數(shù)據(jù)進(jìn)行巧妙橋接，豁免驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)。托法替布緩釋片臨床研究如下：
·單劑量研究中（服用1天），托法替布緩釋片11mg（qd）與托法替布片5mg（bid），開展BE試驗(yàn)。
·多劑量研究中（連續(xù)服用5天），托法替布緩釋片11mg（qd）與托法替布片5mg（bid），開展BE試驗(yàn)。
結(jié)果如下：
圖1：托法替布速釋片與緩釋片生物等效性結(jié)果
（單劑量和多劑量）
圖2：托法替布速釋片與緩釋片PK曲線
·單劑量試驗(yàn)中，兩個劑型PK參數(shù)，Cmax和AUC值90%置信區(qū)間在80.00%-125.00%之間，滿足生物等效的標(biāo)準(zhǔn)。
·多劑量試驗(yàn)中，兩個劑型PK參數(shù)中，Cmax和AUC值生物等效，但是Cmin和Ctrough值，緩釋制劑偏慢，不滿足生物等效性標(biāo)準(zhǔn)。
多劑量試驗(yàn)中，穩(wěn)態(tài)狀態(tài)下，緩釋制劑的Cmin和Ctrough值與速釋制劑生物不等效，Cmin值較緩釋制劑低約29%，Ctrough值低約26%。
為驗(yàn)證Cmin和Ctrough值對于藥效影響，列舉了速釋制劑的PK/PD研究結(jié)果，不同規(guī)格制劑的PK和PD的研究如下表：
圖3：不同規(guī)格制劑PK結(jié)果
圖4：不同規(guī)格制劑PD結(jié)果
結(jié)論
本品種PD研究中以美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）規(guī)定觀指標(biāo)，若患者達(dá)到20%、50%或70%的緩解，即達(dá)到ACR20、ACR50或ACR70緩解。
上述結(jié)果，美國風(fēng)濕協(xié)會認(rèn)為20mg（qd）和10mg（bid）的療效一致。而兩者的PK參數(shù)中Cmin值降低7倍（約為86%），該值遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于緩釋制劑11mg（qd）和速釋制劑5mg（bid）的差異（降低約29%）。因此緩釋制劑和速釋制劑雖Cmin和Ctrough值有差異，但并不影響的藥效，兩種制劑的藥效一致。
托法替布緩釋制劑臨床試驗(yàn)中開展了食物對于藥物吸收的影響，利用不同制劑釋放的溶出與PK的關(guān)系建立IVIVC模型，確定溶出的標(biāo)準(zhǔn)?；谏鲜龅呐R床試驗(yàn)研究，本品種的緩釋制劑未開展驗(yàn)證性臨床。
緩釋制劑臨床研究中，與速釋制劑開展生物等效性試驗(yàn)，結(jié)果如下：
圖5：速釋制劑與緩釋制劑PK曲線
圖6：速釋制劑與緩釋制劑PK參數(shù)
速釋制劑與緩釋制劑PK參數(shù)相比，Cmax,ss值、Cmin,ss值和AUC0-24值的90%置信區(qū)間均在80.00%-125.00%之間，兩種制劑生物等效。
除此之外，該試驗(yàn)中也分析了不同時(shí)間段，兩種制劑藥動學(xué)的差異，如圖所示：
圖7：速釋制劑和緩釋制劑Ct值的生物等效性
圖8：速釋制劑和緩釋制劑AUCt值的生物等效性
兩種不同劑型，對比了不同時(shí)間段的PK差異，幾乎全部數(shù)據(jù)均在80.00%-125.00%之間。受試者服用過程中，兩種劑型藥動學(xué)一致。
緩釋制劑上市規(guī)格較多，臨床試驗(yàn)過程中，也對比了不同規(guī)格制劑的PK，如下圖所示：
圖9：托吡酯緩釋膠囊不同規(guī)格的PK參數(shù)
緩釋膠囊為小丸組成，試驗(yàn)中對比膠囊與膠囊內(nèi)容物+蘋果醬的等效性試驗(yàn)，如下表：
圖10：不同服用方式PK參數(shù)
數(shù)據(jù)表明兩種服藥方式生物等效，表明該膠囊服用時(shí)可去掉囊殼，膠囊內(nèi)容物與軟性食物一同服用。
托吡酯緩釋膠囊臨床試驗(yàn)中開展了食物對于藥物吸收的影響，但并未建立IVIVC模型，溶出標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)一年內(nèi)商業(yè)批樣品的溶出情況進(jìn)行制定?；诰忈屩苿┡c速釋制劑生物等效性，并在每個時(shí)間段均為生物等效，因此該緩釋制劑劑型未開展驗(yàn)證性臨床。
托法替布緩釋片和托吡酯緩釋膠囊是緩釋劑型中豁免驗(yàn)證性臨床的代表：
·托法替布緩釋片巧妙地與速釋片劑數(shù)據(jù)進(jìn)行橋接，證明緩釋制劑的有效性；
·托吡酯緩釋膠囊將每個時(shí)間段的藥動學(xué)參數(shù)與片劑進(jìn)行比較，證明兩種制劑的差異較小。實(shí)現(xiàn)豁免驗(yàn)證性臨床。
在開發(fā)改良型新藥尤其改劑型品種時(shí)，企業(yè)往往希望采用較少的臨床試驗(yàn)，證明與已上市劑型無差異?；谏鲜鰞蓚€品種豁免驗(yàn)證性臨床案例，給我們改良新藥物的臨床試驗(yàn)提供新的思路。
·2.2類改良新藥物中最為常用的評價(jià)方法，即與已上市劑型開展生物等效性研究（BE試驗(yàn)）。
·基于劑型、藥物性質(zhì)和吸收的特點(diǎn)，改良型藥物與已上市品種，生物等效性較為困難。而改良型新藥具有很高的臨床價(jià)值，我們能否考慮采用藥效（PD）的方式評價(jià)兩種劑型的差異。
·基于不同劑型特點(diǎn)，改劑型與已上市的劑型，并不是所有的PK參數(shù)均滿足生物等效性標(biāo)準(zhǔn)，我們能否考慮采用PK/PD的模型，證明兩種劑型的有效性。
參考文獻(xiàn)：
《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》
《Xeljanz (tofacitinib) Extended Release (XR) Tablets》
《Drug Approval Package》
以上為筆者的個人思考，歡迎大家進(jìn)行交流。
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